記者16日從西湖大學(xué)獲悉,，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,、西湖實(shí)驗(yàn)室申恩志團(tuán)隊(duì)聯(lián)合吳建平團(tuán)隊(duì)成功揭示了小鼠體內(nèi)PIWI蛋白(MILI蛋白)與piRNA協(xié)作切割目標(biāo)RNA(核糖核酸)的全過(guò)程,。相關(guān)研究成果于北京時(shí)間1月15日24時(shí)在線發(fā)表于《自然》雜志,。

　　“在細(xì)胞的運(yùn)作過(guò)程中,，非編碼小RNA起著至關(guān)重要的調(diào)控作用,。其中，piRNA在動(dòng)物生殖細(xì)胞發(fā)育和生成中扮演著關(guān)鍵角色,?！鄙甓髦窘榻B，piRNA如同“RNA剪刀”,，與PIWI蛋白結(jié)合成復(fù)合物，專門(mén)識(shí)別并切割逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的RNA,，防止其在基因組內(nèi)隨意“跳躍”,，從而保障基因組的穩(wěn)定性。然而,，此前這一“剪刀”的具體工作機(jī)制一直未知,。

　　申恩志團(tuán)隊(duì)早在2015年就開(kāi)啟了對(duì)piRNA的探索之旅。研究初期,，他們面臨的最大挑戰(zhàn)是人工表達(dá)獲得PIWI蛋白,。PIWI蛋白通常來(lái)源于生殖細(xì)胞，獲取難度大,，且在表達(dá)過(guò)程中容易結(jié)合其他RNA片段,，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)難以成功。歷經(jīng)多次失敗,，直到2021年,，研究團(tuán)隊(duì)才終于成功獲得具有切割能力和活性的PIWI蛋白，為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ),。

　　RNA切割過(guò)程快速且動(dòng)態(tài),，難以直接觀察。為攻克這一難關(guān)，他們充分利用西湖大學(xué)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的優(yōu)勢(shì),，聯(lián)合吳建平團(tuán)隊(duì)制定了詳細(xì)的研究策略,。

　　研究團(tuán)隊(duì)首先獲取了PIWI-piRNA二元復(fù)合物，然后讓其與不同長(zhǎng)度的靶標(biāo)RNA結(jié)合,，通過(guò)分步觀察的方式,，深入研究復(fù)合物的結(jié)構(gòu)變化。他們運(yùn)用先進(jìn)的技術(shù)手段,，成功識(shí)別出PIWI蛋白開(kāi)放,、中間、關(guān)閉的3種過(guò)渡狀態(tài),。這3種狀態(tài)就如同一只手在抓取物體時(shí),，先張開(kāi)(開(kāi)放狀態(tài))，然后逐漸握住目標(biāo)(中間狀態(tài)),，最后完成切割(關(guān)閉狀態(tài)),。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還成功鑒定出新的RNA切割催化中心關(guān)鍵位點(diǎn),。

　　“我們的最終目標(biāo)是,，更好地理解小的調(diào)控型RNA的機(jī)制，以及它的生物學(xué)功能,，并希望能夠更好地將其轉(zhuǎn)變成實(shí)際應(yīng)用,。”申恩志表示,，鑒于核酸技術(shù)在新冠疫苗和核酸藥物等領(lǐng)域的成功應(yīng)用,，該成果有望為開(kāi)發(fā)基于RNA調(diào)控機(jī)制的創(chuàng)新療法提供新思路。(記者 劉園園)

編輯：周大為