在中國科學(xué)院生物物理研究所生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,，紀(jì)偉在調(diào)試光電關(guān)聯(lián)顯微鏡。

喻思南攝

　　頭發(fā)絲，大約是肉眼可見的極限，它的直徑約100微米，細(xì)胞是頭發(fā)絲的1/10,，細(xì)胞核則只有幾微米。然而,，這小小的細(xì)胞核,，承載著海量的高價(jià)值遺傳信息,。

　　研究細(xì)胞精細(xì)結(jié)構(gòu)，增進(jìn)對生命的認(rèn)識(shí),，必須向極微觀尺度深入,。

　　“從群體生態(tài)學(xué)到生命個(gè)體、器官,、組織,、細(xì)胞，再到生物大分子,，甚至生物大分子中的原子細(xì)節(jié),，生命科學(xué)涉及從宏觀到微觀的多尺度研究?！敝袊茖W(xué)院生物物理研究所研究員,、生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究組長高璞說，作為當(dāng)代生命科學(xué)的重要前沿,，生物大分子是典型的極微觀研究領(lǐng)域,。

　　在極微觀尺度，科學(xué)家如何做研究?如何才能把握極微觀科學(xué)研究趨勢?記者進(jìn)行了采訪,。

　　借助先進(jìn)精密觀測技術(shù),，從分子尺度“看”細(xì)胞

　　走進(jìn)生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，紀(jì)偉正在指導(dǎo)學(xué)生調(diào)試光電關(guān)聯(lián)顯微鏡,。前不久，這位中國科學(xué)院生物物理研究所研究員,、生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究組長帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì),，基于光電關(guān)聯(lián)顯微鏡，開發(fā)了一種新的觀測方法,。

　　“研究生物大分子,，首先要‘看’到它?！奔o(jì)偉告訴記者,，核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子組裝結(jié)構(gòu)復(fù)雜精密,，對它們觀察得越清晰,，對生命奧秘才能了解得越深刻。

　　17世紀(jì),，荷蘭科學(xué)家用自制的顯微鏡,，第一次觀察到單細(xì)胞生物，打開了微生物學(xué)的大門,。此后約300年里,，光學(xué)顯微鏡不斷發(fā)展,，但分辨率因受衍射限制，達(dá)到幾百納米后就很難突破,。21世紀(jì)初,，隨著超分辨熒光顯微鏡和冷凍電鏡的出現(xiàn)，科學(xué)家得以在幾十納米到零點(diǎn)幾納米尺度上觀察亞細(xì)胞結(jié)構(gòu),，極大拓展了對生命科學(xué)的認(rèn)知視野,。

　　隨著對微觀結(jié)構(gòu)探索日益深入，科學(xué)家持續(xù)改進(jìn)觀測技術(shù),，挑戰(zhàn)顯微鏡“微”之極限,。

　　對著電腦屏幕顯示的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，紀(jì)偉介紹：為“看”清細(xì)胞里的精細(xì)結(jié)構(gòu),，科學(xué)家要觀察特定的分子狀態(tài),。然而，冷凍電鏡電子束只能透過約200納米的生物樣品成像,，需要將數(shù)微米厚的細(xì)胞減薄后觀察,，但這種減薄具有隨機(jī)性，無法確保目標(biāo)分子保留在切片里,。為實(shí)現(xiàn)定向目標(biāo)減薄細(xì)胞,，紀(jì)偉團(tuán)隊(duì)研發(fā)出冷凍熒光導(dǎo)航減薄技術(shù)，這相當(dāng)于給冷凍雙束電鏡安裝了“導(dǎo)航定位系統(tǒng)”,，可以高效地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)導(dǎo)向減薄,。

　　圍繞生物大分子研究前沿，生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主要布局生物大分子精密觀測技術(shù),、生物大分子精確組裝原理和生物大分子精準(zhǔn)調(diào)控設(shè)計(jì)三方面研究,。“對生物大分子而言,，這三方面研究分別對應(yīng)觀測它,、理解它、利用它,，在邏輯上密切關(guān)聯(lián),、相互促進(jìn)?！备哞闭f,。

　　紀(jì)偉主要研發(fā)生物大分子精密觀測技術(shù)，高璞主要研究的是生物大分子精確組裝原理,?！吧锎蠓肿蛹皬?fù)合體是一切生命活動(dòng)的執(zhí)行者，這些分子機(jī)器活動(dòng)出了問題,，往往會(huì)引發(fā)疾病,?！备哞备嬖V記者，有了精密的觀測技術(shù),，科學(xué)家就能更好地研究生物大分子的有序組裝及動(dòng)態(tài)調(diào)控,，搞清楚了這一過程，就能幫助科學(xué)家做好生物大分子精準(zhǔn)調(diào)控設(shè)計(jì),，從而提出有效的應(yīng)對策略,。

　　比如，面對異常核酸信號,，宿主是如何進(jìn)行免疫應(yīng)答,，以及該過程是如何受到調(diào)控的?借助先進(jìn)的生物大分子研究方法，高璞帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得了一系列突破性進(jìn)展,，增進(jìn)了人們對核酸免疫應(yīng)答機(jī)制的理解,。向極微觀深入，在生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,，這樣的重要成果還有不少,。

　　生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室近年圍繞三個(gè)方向產(chǎn)出了多項(xiàng)前沿研究成果。在精密觀測技術(shù)方面,，通過突破光學(xué)和電子顯微成像的時(shí)空分辨率,，實(shí)現(xiàn)光電關(guān)聯(lián)成像，引領(lǐng)超分辨顯微成像和生物電鏡前沿技術(shù)的發(fā)展;在精確組裝原理方面,，揭示了光合作用,、感染免疫、細(xì)胞器動(dòng)態(tài)等多個(gè)重要生命過程中一系列全新的生物大分子組裝調(diào)控原理;在精準(zhǔn)調(diào)控設(shè)計(jì)方面,，圍繞新型疫苗設(shè)計(jì),、新藥研發(fā)、納米酶設(shè)計(jì)應(yīng)用等方面取得了一系列重要突破,。

　　“生物大分子研究是培育發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的重要手段?！备哞备嬖V記者,，作為生命醫(yī)學(xué)研究的制高點(diǎn)，生物大分子研究正在變革藥物,、疫苗研發(fā)范式,，未來市場規(guī)模巨大，潛在經(jīng)濟(jì)價(jià)值很高,，“不論是引領(lǐng)科學(xué)前沿,，還是為研發(fā)藥物和創(chuàng)新疫苗提供技術(shù)基礎(chǔ)，生物大分子研究都是我們需要重視的關(guān)鍵領(lǐng)域,?！?/p>

　　從分子層面闡釋作物性狀形成的調(diào)控機(jī)理,，帶來育種方式革新

　　“瞧，這是水稻幼苗根尖細(xì)胞一個(gè)切面的照片,。仔細(xì)觀察這張照片,，我們能看到在突變體的細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞壁形成物質(zhì)的運(yùn)輸出現(xiàn)了問題,，對這種現(xiàn)象深入研究,，就可能找到調(diào)控水稻莖稈發(fā)育的新基因?！痹谥袊r(nóng)業(yè)科學(xué)院作物科學(xué)研究所(以下簡稱“農(nóng)科院作科所”)的透射電子顯微鏡室,，程治軍指著照片向記者解釋。

　　程治軍是農(nóng)科院作科所研究員,，也是該所萬建民院士領(lǐng)導(dǎo)的水稻功能基因組研究創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)成員之一,。在納米尺度，觀察不同材料樣品的形態(tài)和結(jié)構(gòu),，已經(jīng)是萬建民團(tuán)隊(duì)開展功能基因研究不可缺少的技術(shù)環(huán)節(jié),。

　　程治軍告訴記者，水稻有5萬多個(gè)基因,，功能各不相同,，水稻品種之間的“高矮胖瘦”，抗病,、抗旱能力,，品質(zhì)、口感等特性差異,，都源于基因型之間的差異,。想篩選出優(yōu)異的水稻品種，常規(guī)育種方法是在親本雜交的基礎(chǔ)上,，根據(jù)大田表現(xiàn),，對后代表現(xiàn)型分離的單株進(jìn)行選擇。為了保證選出來的單株具有優(yōu)異的性狀,，需要多年多點(diǎn)觀察和試驗(yàn),，耗時(shí)長，且對表現(xiàn)型容易受環(huán)境影響性狀的改良效率較低,?！坝N更像一門藝術(shù)，這一過程比較依靠經(jīng)驗(yàn),，缺少針對性,。”

　　功能基因組研究為水稻育種提供了新方法?！肮δ芑蚪M研究重點(diǎn)關(guān)注基因的表達(dá)調(diào)控及其與環(huán)境的應(yīng)答機(jī)制等,，研究的是‘基因如何工作’?！比f建民團(tuán)隊(duì)成員,、農(nóng)科院作科所研究員任玉龍說。

　　從微觀著手,，通過分子設(shè)計(jì),，有目的地聚合關(guān)鍵性狀基因，優(yōu)化目標(biāo)品種的基因型,，定向培育品種是未來高效育種之路,。

　　通過功能基因組研究方法，科研人員能夠從理解基因入手,，有針對性選育品種,。比如，腎臟病患者不能食用可吸收蛋白含量高的稻米,，科研人員便可以找到水稻中調(diào)控蛋白的基因,，再通過誘變等方法，培育可吸收蛋白含量低的水稻,。未來,，科研人員可以通過分子設(shè)計(jì)的方式，精準(zhǔn)地設(shè)計(jì)和培育需要的品種,。

　　萬建民是國內(nèi)較早提出和實(shí)踐水稻分子設(shè)計(jì)育種的科學(xué)家,。在國內(nèi)，萬建民帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)很早就布局功能基因組研究,。經(jīng)過多年持續(xù)攻關(guān),，團(tuán)隊(duì)挖掘了一批水稻重要農(nóng)藝性狀關(guān)鍵基因，研究成果有力推動(dòng)了水稻功能基因組領(lǐng)域的原始創(chuàng)新,，為水稻產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了科技支撐,。其中，攻克“水稻雜種不育”難題是代表成果之一,。

　　秈稻多種植于南方,，粳稻多種植于北方。兩者之間的遺傳差異較大,，雜種優(yōu)勢明顯。據(jù)測算,，如果秈稻和粳稻亞種間能育成超級雜交稻,，預(yù)計(jì)可比現(xiàn)有雜交水稻增產(chǎn)15%以上。然而，秈粳雜種存在結(jié)實(shí)率低等問題,，這一生殖隔離現(xiàn)象阻礙了雜種優(yōu)勢的利用,。

　　怎么辦?從分子層面入手，萬建民帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)30年潛心研究,，闡明了水稻種間和種內(nèi)“雜種不育”的分子機(jī)理,，破解了水稻生殖隔離之謎。該突破被譽(yù)為水稻雜種不育領(lǐng)域的里程碑式成果,，為生產(chǎn)上利用秈粳雜種優(yōu)勢奠定了理論基礎(chǔ),。

　　“保障國家糧食安全，關(guān)鍵在農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新,?！比斡颀堈f，從農(nóng)作物功能基因組研究的角度提出解決方案和應(yīng)對的策略,，有助于應(yīng)對我國糧食生產(chǎn)中面臨的重大問題,，特別是社會(huì)經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型時(shí)期的農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展和糧食安全問題。

　　適應(yīng)極微觀科學(xué)研究趨勢,，做更多科學(xué)前沿的原創(chuàng)性工作

　　“向極微觀深入是探究物質(zhì)世界,、生命本質(zhì)及運(yùn)行規(guī)律的重要途徑?！敝袊茖W(xué)技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)略研究院科技與經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展研究所所長陳志說,，由于微觀層面的重大突破往往引發(fā)顛覆性技術(shù)變革，相關(guān)研究成為國際關(guān)注焦點(diǎn),。

　　生物大分子,、功能基因組學(xué)研究等有何趨勢?

　　受訪專家表示，我國生物大分子研究積累比較深厚,，其中,，中國科學(xué)院生物物理研究所生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是國內(nèi)外公認(rèn)的前沿研究重要基地和學(xué)術(shù)高地。當(dāng)前,，生物大分子研究向更微觀的領(lǐng)域挺進(jìn),，對精密觀測技術(shù)的要求將越來越高?！拔覀円_發(fā)更精密的觀測技術(shù),，與國際同行一起，努力推動(dòng)生物大分子觀測從靜態(tài),、體外觀測向動(dòng)態(tài),、原位觀測升級?！奔o(jì)偉說,。

　　研究向極微觀深入，多學(xué)科交叉融合日益重要?！吧锎蠓肿友芯可婕皵?shù)學(xué),、化學(xué)、物理學(xué),、生物學(xué)等不同專業(yè)的人才,，營造鼓勵(lì)合作的氛圍，讓科研人員圍繞若干重大科學(xué)問題,，發(fā)揮各自特長,，取長補(bǔ)短就能實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果，推動(dòng)我國相關(guān)研究邁上新臺(tái)階,?！奔o(jì)偉說。

　　任玉龍告訴記者,，隨著研究的深入,，功能基因組學(xué)將更加注重跨學(xué)科交叉。生物學(xué),、農(nóng)學(xué),、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)等多領(lǐng)域的知識(shí)將相互融合,，共同推動(dòng)功能基因組學(xué)的發(fā)展,。

　　推動(dòng)農(nóng)作物功能基因組學(xué)研究，種質(zhì)資源是重要載體,。國家農(nóng)作物種質(zhì)資源庫保存著9萬多份水稻種質(zhì)資源,。任玉龍說，水稻品種的每次更新迭代都離不開重大基因資源的發(fā)掘與利用,。未來,，團(tuán)隊(duì)將努力挖掘水稻重要農(nóng)藝性狀形成的關(guān)鍵基因，闡明其功能,，構(gòu)建高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)等性狀形成的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),，切實(shí)把資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新優(yōu)勢、產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢,。

　　向極微觀深入,，意味著研究的多是科學(xué)前沿的原創(chuàng)性工作。受訪專家普遍建議,，適應(yīng)極微觀科學(xué)研究趨勢,，把握未來科技創(chuàng)新發(fā)展主動(dòng)權(quán)，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)的穩(wěn)定支持,，讓科研人員安心做基礎(chǔ)研究,。

　　“科研儀器需要在迭代中不斷升級完善,，且必須要大家擰成一股繩。經(jīng)過磨合搭配好的團(tuán)隊(duì)要保持穩(wěn)定,，才能持續(xù)出成果?！奔o(jì)偉告訴記者,，“要給予科研人員更多的信任、更長的支持周期,，鼓勵(lì)他們‘十年磨一劍’做重大研究,。”

　　程治軍認(rèn)為,，基礎(chǔ)研究做得好,，分子育種的根基才更堅(jiān)實(shí)，這往往需要長時(shí)間的積累,。眼下,，農(nóng)業(yè)科研資助周期仍相對較短，給基礎(chǔ)研究的空間還不夠,，“希望給予一批優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)長期穩(wěn)定支持,，鼓勵(lì)他們探索有價(jià)值的研究?！?記者 喻思南)

編輯：周大為